תוכנית ללוחמה ביולוגית של הוונציאניים הנצורים ב-Candia כנגד צריהם העותומנים, שלא מומשה

בשלהי המגיפה השחורה השנייה הפיקו הוונציאנים נוזל מגופות, כדי להדביק את אויביהם במחלת הדֶבֶר הקטלנית.

מחלת הדבר היא מחלה קטלנית שהגורם לה הוא החיידק Yersinia pestis. שלוש מגפות שחורות מוכרות בהיסטוריה האנושית, הראשונה במאה בשישית, השנייה במאות ה-17-13, והשלישית במאות ה-20-19. במגיפות אלה נקטלו כ-200 מיליון בני אדם, חלק מהם כתוצאה משימוש בחולים ובגורמי המחלה בלוחמה ביולוגית.

ב-1334 החלה בסין המגפה השנייה, המכונה גם "המוות השחור" או "המגפה הגדולה". והתפשטה מערבה. ב-1346 הגיעה המגפה לכוחות הטטרים שצרו על העיר קָפָה (היום פאודסיה) בחצי האי קרים (שבמערב אוקראינה), שהיתה בשליטת הגנואזים. המגיפה אילצה אותם לנטוש את המערכה. "כמתנת פרידה" הם השליכו, מעבר לחומת העיר, גופות נגועות בדבר של חבריהם המתים. המגפה שפרצה בעיר כתוצאה מכך (או בלי קשר לכך) הבריחה את הגנואזים (ששלטו שם) מהעיר והם חזרו בספינותיהם לסיציליה, לפיזה ולגנואה. החולדות שירדו מהספינות היו המקור למגפה בכל רחבי אירופה. עד סוף המאה ה-14 נקטלו באירופה 100-75 מיליון איש, כרבע מאוכלוסיית אירופה דאז. ספיחי מגפה זו נמשכו עד סוף המאה ה-17. על אחד הספיחים נספר בכתבה זו.

נתיבי ההתפשטות של המגיפה השנייה

המלחמות בין התורכים (האימפריה העותומנית, המוסלמית) לוונציאנים (הנוצרים) - שני הכוחות הדומיננטיים במזרח הים התיכון - התרחשו לסרוגין  החל משנת 1463. האי קנדיה (Candia, היום כרתים) היווה נקודת מפתח בשליטה על מזרח הים התיכון. קנדיה היתה בשליטת הונציאנים מאז 1204, כשנפלה קונסטנטינופול בידי הצלבנים במסע הצלב הרביעי. מאז תחילת המגיפה השחורה השניה ועד 1645, היו באי כ-20 התפרצויות של דבר. 

המלחמה הרלוונטית החלה בשנת 1644, כנחתו הכוחות העותומנים באי קנדיה והחלו להתקדם לעבר הבירה בעלת אותו שם (היום הרקליון). הוונציאנים ניסו לקבל עזרה מבחוץ בהגנה – אך במרכז אירופה התרחשה מלחמה אחרת (מלחמת 30 השנה). בין השנים 1648 עד 1669 (21 שנה – המצור הארוך ביותר בהיסטוריה הצבאית) צרו העותומנים על העיר. – המצור הסתיים כשנכנעה קנדיה לעותומנים ועברה לשליטתם. 

מפת מזרח הים התיכון במאה ה-17
המקור 

בין 1649 ל-1651, נשלחו מכתבים בין המנהיגות הונציאנית המקומית, לבין המפקד הצבאי של דלמטיה (Dalmatia היום קרואטיה) ואלבניה (שהיה ממוקם בזארה, היום זדאר), בהם נידונה האפשרות לנסות ולשחרר את עצמם מהמצור על ידי הדבקת החיילים העותומנים הצרים בדבר. הוונציאנים לא רצו שיתגלה שהם המקור למחלה שתופץ ורצו שהמגיפה תתפרץ לא רק במחנה של העותומנים שליד קנדיה, אלא במספר מחנות שלהם על האי, כפי שקורה כשמגיפה "רגילה" מתפרצת. התוכנית היתה לנתח גופות של מתים מדבר, ולהפיק מהאיברים הנגועים – הטחול, קשרי הלימפה, והפצעים העמוקים בעור (פורונקלים) נוזל, שמכיל את הגורם המדביק (עליו הם ידעו, אך הם לא ידעו מהו), שבו התכוונו לטבול תרבושים, צעיפים ואביזרי לבוש אחרים, אותם רצו להפיץ בשלושה מחנות שונים של התורכים. במכתבים נדונו גם אמצעי הזהירות שעל המכינים והמפיצים לנקוט כדי שלא יחלו בעצמם. 

החיילים הונציאניים בזארה, בהנהגת הרופא מיכיאל אנג'לו סלאמון (Salamon) הכינו את הנוזל, שכונה "תמצית הדבר" (the quintessence of the plague). מגופות של אנשים שמתו מדבר בדלמטיה. הכוונה היתה לטבול את הבדים בנוזל המסוכן על הספינות בדרך לקנדיה, אך הספינות לא הצליחו להגיע לשם בקיץ, כמתוכנן, אלא רק בחורף, והמבצע נדחה. כשחזרו לזארה הוכנס הרופא עם הנוזל המסוכן, לבידוד באחד מבתי הכלא. הוא שוחרר מהבידוד לנסיון נוסף שנה אח"כ. אבל אין יותר תעוד למה שנעשה, אם בכלל. 

במבט לאחור, עם הידע שיש לנו היום (ושלא ההיה אז לוונציאנים) על החיידקים ועל שרידותם מחוץ לגוף של הפונדקאים, בכלל לא בטוח שהמבצע היה מצליח. האם החיידקים שרדו את השנה ויותר בתוך הכד שבו נשמר הנוזל. וגם אם כן, האם הם היו שורדים את היובש על פרטי הלבוש. 

ובכל זאת - לוחמה ביולוגית עם דבר 

ספיח נוסף של המגפה השחורה השנייה: ב-1710 ניסו הרוסים, לחולל מגפה בעיר רֶבל (Reval – היום באסטוניה) שהיתה אז בשליטת השוודים. הם השליכו גופות של חייליהם, שמתו מדבר מעבר לחומות העיר. אמנם התפרצה בעיר מגיפה של דבר, אך לא ברור אם היא פרצה בגלל הפעילות הרוסית, או מסיבה טבעית. 

בשנת 1936, במנצ'וריה שבסין, ערכה יחידה 731 של הצבא היפני ניסויי יעילות של גורמי לחימה ביולוגיים - חיידקי דבר, כולרה, נחרת (Glanders), גחלת וצפדת (Tetanus) - על שבויי מלחמה סינים. 10,000 מהשבויים מתו בניסויים אלה. היעילות של חיידקי הדבר בניסויים אלה, בניגוד ליעילות של חיידקים אחרים, היתה 100%.

בתחילת מלחמת העולם השנייה, ב-1940, פיזרו מטוסי קרב של הצבא היפני פרעושים נושאי חיידקי דבר, עם גרגרי חיטה (כדי למשוך חולדות מקומיות) באזור העיר נינגבּוֹ (Ningbo) שבסין. המגפה המקומית שהתפרצה שם וקטלה מיידית 109 איש, נמשכת עד עצם היום הזה.

קבורת המתים מדבר במגיפה השניה, ב-Tourinai, בשנת 1349
Royal Library of Belgium

לקריאה נוספת

המאמר המקורי - מהמרכז לבקרת המחלות

המגפות השחורות ששינו את ההיסטוריה - "גליליאו", 182, 2013.


הרשומה תתפרסם ככתבה ב"גליליאו"  בדצמבר 2015

מה מכילות הגלולות שלי? צביר טבעי של חיידקי מעיים

חיידקי  Clostridium difficile לרוב אינם מוכרים לבני אדם בריאים, אך הם מוכרים היטב כי הם מסכנים את חייהם של אלה שחלו במחלה חיידקית כלשהי שחייבה טיפול אנטיביוטי ממושך. מדובר בחיידקים סתגלנים – שמנצלים מצב בריאותי ירוד כדי לגרום למחלה. נתקלים בהם לא מעט בבתי חולים ובמוסדות סיעודיים, שם הצוות הרפואי והסיעודי הוא "המתווך" בהעברת החיידקים בין החולים: השגשוג של החיידקים, המפרישים למעי רעלנים חלבוניים וגורמים למחלת מעיים חמורה המכונה antibiotic-associated diarrhea או Pseudomembranous colitis., הוא אחת מתופעות הלוואי של השימוש הממושך באנטיביוטים. האנטיביוטים לא מבדילים בין החיידקים גורמי המחלות (שכנגדם מכוון הטיפול) לבין חיידקי הפלורה הטבעית, שרבים מהם תורמים לבריאות המאכסן, וכשהאחרונים נפגעים, חיידקים סתגלנים  כחיידקי C. difficile , יכולים לשגשג...

חיידקי C. difficile שבודדו מדגימת צואה.
צילום: Janice Carr, CDC

חיידקי C. difficile אינם מאכלסים בדרך כלל מערכות עיכול של אנשים בריאים, אך גם כשהם שם, הם בכמות זניחה, שאינה מפריעה לבריאות המאכסן. אך באנשים חולים, המאושפזים תקופות ארוכות בבתי חולים או במוסדות סיעודיים, הסבירות ש"יידבקו" בחיידק עולה בהתאמה לאורך האשפוז. הטיפול האנטיביוטי, הניתן כטיפול למחלה זיהומית חיידקית שאיתה מתמודד החולה, קוטל רבים מחיידקי הפלורה הטבעית ומפַנה את הדרך לחיידקים אלה ואז הם משגשגים וגורמים למחלה. לטיפול במחלה המשנית אותה גרמו משתמשים באנטיביוט נוסף (ונקומיצין, ציפרופלוקסצין) שלרוב אכן קוטל את חיידקי  C. difficile בזמן, עוד כשאפשרי להציל את החולים ממוות. בארצות הברית לבדה חולים במחלה ומתאשפזים כ-450,000 איש כל שנה. מהם מתים כ-15,000 (כשלושה אחוזים).

בעשורים האחרון הופיעו זני  C. difficile העמידים לאנטיביוטים השגרתיים שבשימוש, ובהמשך גם כלפי האנטיביוטים של המוצא האחרון. עמידות זו השאירה את הרופאים חסרי יכולת להתמודד עם החיידקים והמחלה, עד פריצת הדרך שנעשתה ב-2008.

ב-2008 נמצא שהשתלת פיסת צואה של אדם בריא, לאחר שהורחפה בתמיסה פיסיולוגית, ישירות למעי הגס של החולה, גורמת לשיקום הפלורה הטבעית שלו והחלמתו המהירה. טיפול זה, שכונה Bacteriotherapy, נכנס לאט אבל בטוח, אם כי בצורה לא מסודרת לשגרת הטיפולים (ראו לקריאה נוספת). במקביל, כדי להתגבר על הדחייה התודעתית בשימוש בטיפול, ניסו למצוא דרך לאתר ולגדל מתוך הצואה שהיא בעצם צבר של כ-600 מינים שונים של חיידקים, את החיידקים שנוכחותם הכרחית ומספיקה לטיפול. ברשומה קודמת דיווחנו על איתור וגידול במעבדה של ששה מינים של חיידקים, שתערובת שלהם החליפה בהצלחה את השתלת הצואה בעכברים חולים, אך עוד לא אותרו החיידקים שמאפשרים החלפה כזו בבני אדם.

מבט היסטורי
מסתבר שהרעיון להשתמש בצואה לטיפול במחלות מעיים זיהומיות אינו חדש, וגם אינו מוגבל לבני אדם. כבר בכתבים רפואיים סינים מהמאה הרביעית מתואר שימוש בצואה לטיפול בחולים שמשלשלים ומקיאים, כתוצאה מהרעלת מזון. 

בהמשך למגמה זו במאה ה-16, השתמש הרופא הסיני לי שיזן Shizhen ב"מרק צהוב" (או ב"סירופ זהוב") שהכיל גרסאות שונות של צואת אדם (מיובשת, טרייה, מותססת) שהורחפו במים. התרופה ניתנה בשתייה לריפוי מחלות מעיים חמורות.

ובסביבה שלנו, הבדואים השתמשו בצואת גמלים כתרופה נגד לדיזנטריה. בדיעבד  הסתבר שבצואת הגמלים נמצא החיידק Bacillus subtilis, שמפריש את הבקטריוצין subtilisin הקוטל את חיידקי ה-Shigella. 

לאחרונה  החליטו רשויות הבריאות, גם בארץ, שצריך לעשות סדר גם בנושא זה. כיום מתבקשים תורמים בריאים לתרום צואה לבנק ייעודי (בארץ הוא נמצא ביחידה לבקטריותרפיה בבית החולים ע"ש איכילוב). שם נבדקת הצואה הנתרמת לקיומם של חיידקים גורמי מחלות וטפילי מעיים, ובמידה והיא נמצאת שלילית בבדיקות (כלומר נקייה מפתוגנים וטפילים), מכינים ממנה מנות המיועדות להשתלה, שבעת הצורך מורחפות בתמיסה פיסיולוגית ומוחדרות למעיים של המושתל דרך פי הטבעת.

עכשיו הגענו לשלב הבא  - החדרת החיידקים למערכת העיכול מהקצה השני שלה – חלל הפה והאף.
קבוצת המחקר בראשותו של ג'וסברט קלר (Keller) מאוניברסיטת אמסטרדם שבהולנד, ביצעה ניסוי קליני מבוקר על 43 חולים שחיידקי  C. difficile "השתלטו", כתוצאה מטיפול אנטיביוטי ממושך, על המערכת העיכול שלהם.  הניסוי לא  נעשה בבת אחת, אלא על חולים מתאימים שהגיעו בהדרגה לבתי החולים בהם עובדים החוקרים.

תרומות הצואה לניסוי התקבלו מ-15 תורמים בריאים, והתרומות נבדקו כמפורט לעיל.

43 חולים קבלו ארבעה ימים של טיפול באנטיביוט וונקומיצין, ולאחריהן עברו טיפול של שטיפת מעי (bowel lavage) ואחריו חולקו לשלוש קבוצות: קבוצת הניסוי (16 חולים) ושתי קבוצות ביקורת (13 חולים  ו-14 חולים). חולי קבוצת הניסוי קיבלו את תרחיף הצואה ישירות למערכת העיכול דרך צינור (nasoduodenal tube) שהוחדר דרך האף. 13 חולי קבוצת הביקורת הראשונה קבלו טיפול אנטיביוטי ממושך (ונקומיצין) של 14 יום, ו-14 חולי קבוצת הביקורת השנייה לא קיבלו כל טיפול נוסף. בכל החולים נבדקה תכולת המעיים ונוכחות חיידקי C. difficile  לאחר עשרה שבועות.

בקבוצת הניסוי 13 חולים (למעלה מ-80 אחוזים). החלימו בצורה מלאה שניים משלושת הנותרים החלימו לאחר מנה שנייה – מתורם אחר -  (העלה את אחוזי ההצלחה ל-94 אחוזים). בקבוצות הביקורת אחוזי ההחלמה היו נמוכים משמעותית (31 ו-23 אחוזים בהתאמה).

אתם ודאי תוהים מדוע המספרים של החולים בניסוי קטנים מאד. החוקרים רצו בהתחלה לבדוק 120 חולים (40 חולים בכל קבוצה). אך לאור הצטברות התוצאות והשוני המשמעותי באחוזי ההצלחה בין קבוצת הניסוי לקבוצות הביקורת, הוחלט להפסיק את הניסוי ולטפל בכל החולים (גם של קבוצות הביקורת וגם בחולים הנוספים) כבחולי קבוצת הניסוי.

מעקב אחר החולים המחלימים הראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם, ללא תופעות לוואי בולטות, מעבר לשלשול או עצירות שחלפו תוך זמן סביר.

אך החדרת תרופה כלשהי, בצינור שמוחדר דרך האף היא תהליך לא נעים. האם אפשר לרכז את החיידקים מתרחיף הצואה ולהכניסן לגלולות שתלקחנה דרך הפה, ללא כל מיכשור מיוחד?

ואכן, פותחו גלולות מתאימות, המכינות רכז של תמיסת צואה במעטפת ג'לטינית, שמאפשרת לחיידקים לשרוד את המעבר בקיבה החומצית. תומס לואי (Louie) מאוניברסיטת קלגרי שבאלברטה, קנדה, טיפל ב-31 חולים עם גלולות כאלה (כל אחד קיבל בין 25 ל-35 גלולות). הטיפול הצליח לרפא 30 מתוכם. מעקב של שנה אחרי המחלימים הראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם והעדר מוחלט של חיידקי  C. difficile. הגלולות מוכנות מראש מוקפאות עד שיש בהן  צורך.

מנה של טיפול (30 גלולות) עולה, נכון להיום, 635 דולרים. טיפול זול בהתחשב בימי האשפוז ותרופות אחרות שהוא חוסך.

הגלולות ניתנות לרכישה רק על-ידי רופאים ומוסדות רפואיים, וכנראה שבהמשך, לאחר שיתקבל האישור של FDA  היא תהייה זמינה גם בבתי המרקחת.

גלולות ג'לטין – צילום: Elke Wetzig, Wikimedia commons

ולעתיד - האם להחליף את תרחיף הצואה שבגלולות בתערובת ספציפית של חיידקים כפי מצאו החוקרים לגבי עכברים? ובכן זה בהחלט אפשרי, אך בוודאי יהיה הרבה יותר יקר מהכנת גלולות הצואה האלה, שמתפקדות היטב.

והעיקר שנהייה בריאים.


לקריאה נוספת

חיידקי מעיים להצלת חיים - גליליאו גיליון 145, ספטמבר 2010

קוקטייל של חיידקים כתרופה לדלקת חריפה במעי - גליליאו 174, פברואר 2013

ניסוי החדרת התרחיף דרך האף – ב-NEJM

סקירה על פיתוח הגלולות – ב-Nature

השרות לבקטריותרפיה - במרכז הרפואי בתל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

זחלי חיפושיות וחיידקים, ימחזרו את פסולת הקלקר

אריזה מפוליסטירן מוקצף (קל-קר)
המקור: Acdx, wikimedia commons

פוליסטירן (Polystyrene) הוא פולימר סינתטי  נפוץ המורכב מהמונומר סטירן (שילוב של בנזן ואתילן) שמקורו במספר צמחים (ביניהם קינמון), אך בתעשייה הוא מופק בתהליכי זיקוק מנפט גולמי.  אנחנו מכירים בעיקר את צורתו המוקצפת, פוליסטירן מוקצף (Styrofoam), הנקראת גם קלקר -  על שם המפעל בקיבוץ עין כרמל, שהוקם ב-1967, והמייצר ממנו (גם היום) מוצרים שונים. פוליסטירן, שמיוצרים ממנו מוצרים במשקל של 21 מיליון טון בשנה, נחשב לחומר מזהם סביבה חמור כי הפולימר, בניגוד למונומרים ואף אוליגומרים (פולימרים קצרים) לא מתפרק ויכול לשהות במזבלות ובאתרים מזוהמים בסביבה עשרות (ואף מאות) שנים.

פוליסטירן

שיתוף פעולה של חוקרים מאוניברסיטת ביהנג (בביג'ינג שבסין) ומאוניברסיטת סטנפורד שבקליפורניה גילה שזחלים של שחרוריות (חיפושיות - Tenebrio molitor) יכולים להתקיים על תפריט בלעדי של פוליסטירן מוקצף. הזחלים של השחרוריות לועסים ובולעים את הפוליסטירן המוקצף ומעכלים אותו בעזרת חיידקים מפרקי פוליסטירן החיים במעיהם. 

הזחלים שגודלו במשך חודש על תפריט בלעדי של פוליסטירן, לא נראו שונים מזחלי ביקורת, שגודלו עם תפריט שגרתי יותר (סובין). הזחלים התגלמו, ומהגלמים הגיחו חיפושיות שלא נראו שונות באף פרמטר מחיפושיות הביקורת.

מכשיר גילוח חד פעמי מפוליסטירן
מקור: Hispalois. wikimedia commons

מנת פוליסטירן מוקצף טופלה (עוכלה והופרשה) במעי הזחלים לגמרי לאחר כ-24 שעות: מאה זחלים צרכו ביממה 39-24 מיליגרם של פוליסטירן מסומן בפחמן רדיואקטיבי. מחצית מהפחמן נפלטה כפחמן דו-חמצני. המחצית האחרת הופרשה כאוליגומרים קצרים (כך שיצורים אחרים היו יכולים להמשיך בפירוק. מעט פחמן רדיואקטיבי נקלט לרקמות של הזחלים. 

הוספת האנטיביוט גנטמיצין לתפריט של הזחלים (30 מ"ג לגרם מזון) במשך עשרה ימים גרמה להם לאבד את היכולת לעכל פוליסטירן.

זחלים של שחרורית
מקור: Pengo. wikimedia commons

ממעי הזחלים בודדו חיידקים המשתייכים לסוג Exiguobacterium מחטיבת הפירמיקוטים (וניתן להם שם זמני -  זן YT2). החיידקים פרקו פוליסטירן גם במבחנה:  10⁸ חיידקים במ"ל בתמיסה שהכילה פוליסטירן (2,500 מ"ג למיליליטר), פרקו כ-7.4 אחוזים מתכולת הפוליסטירן לאחר הדגרה של 60 יום.

מסתבר, שחיידקי Exiguobacterium אינם הראשונים ששהתגלו כמעכלי פוליסטירן. אותה קבוצת מחקר משותפת גילתה שגם זחלים של עשנור הקמח (Plodia interpunctella) נעזרים במיקרואורגניזמים במעיהם כדי לעכל פוליסטירן. אך הם לא אפיינו את החיידקים.

השילוב של החיידקים והזחלים יוכל לסייע להתגבר על הכמויות העצומות של פסולת הקלקר בעולם, לאחר שתמצא הדרך לשלבם ולפזרם במקומות המיועדים. 

החוקרים ימשיכו לחפש מיקרואורגניזמים מפרקים של חומרים פלסטיים אחרים (פוליסטירן מהווה רק שבעה אחוזים מהם). נמשיך לעקוב בעניין.

לקריאה נוספת 

מאמר 1
מאמר 2

חיידקים מפרקי ניטרוגליצרין

ליום הולדתו, 21 באוקטובר, של אלפרד נובל - ממציא הדינמיט.

דינמיט
איור - Dynomite, wikimedia commons

ניטרו גליצרין (nitroglycerin), או בשמו המדעי יותר glycerol trinitrate  הוא חומר נפץ נוזלי, מאד מסוכן, לכשעצמו, שנוצר לראשונה כתוצאה מניטרציה של גליצרול (גליצרין) על ידי הכימאי האיטלקי אסקניו סובררו (Sobrero) בשנת 1847. אלפרד נובל הצליח ליצור ממנו את הדינמיט. חומר נפץ בטוח יותר לשימוש.

וכמו כל חומר יצירתי שהמציא האדם, עם הזמן פיתחו חיידקים את היכולת לפרק אותו. החיידקים המוכרים לנו שמפרקים אותו (ויש כנראה עוד...) משתייכים לסוגים שונים - Psudomonas, Klebsiella , Rhodococcus ו- Arthrobacter, החיידקים בודדו ממי השטיפה של מפעל נטוש שייצר ניטרוגליצרין. החיידקים משתמשים בניטרוגליצרין כמקור לפחמן וחנקן.

תהליך הפרוק הוא תלת שלבי: שבכל שלב מוסרת קבוצת ניטרט אחת. וכך נוצרים תוצרי ביניים שונים: glycerol dinitrate (שלוש אפשרויות), glycerol mononitrate (שלוש אפשרויות), ולבסוף גליצרול, שהוא מטבוליט שגרתי אצל כל יצור חי.

לחיידקים אלה ולאנזימים שבודדו מהם, תפקיד חשוב בניקוי אזורים מזוהמים משאריות של חומר נפץ, ואף ינסו להסתייע בהם לאיתור ופינוי של שדות מוקשים,

האנזימים שאחראים על הפרוק בודדו משני מינים המשתייכים לסוג  Psudomonas: המינים  P. putida ו-P. fluorescens. את האנזימים המפרקים ניתן לשלב בהנדסה גנטית ביחד עם אנזימים שפולטים אור. את החיידקים המהונדסים ניתן לרסס גם מעל שדות מוקשים או חשודים במיקוש (במידה וידוע שחומר הנפץ שבהם הוא ניטרוגליצרין). בכל מקום בו יש מוקש ודולף ממנו חומר נפץ יתרבו החיידקים ויאירו – ובלילה יתאפשר לראות את הזהירה ולדעת בדיוק היכן המוקשים.

המקור:

Marshal S, and White G (2001) Complete Denitration of Nitroglycerin by Bacteria Isolatedfrom a Washwater Soakaway, Applied and Environmentak Microbiology 67 p. 2622–2626. 

Avermectins – התרופות שקוטלות גם תולעים חוטיות - מחצית מפרס נובל לרפואה 2015.

באוקטובר 2015  הוכרזו הזוכים בפרס נובל לרפואה. מחצית מהפרס הוענקה לצמד החוקרים - המיקרוביולוג והפרמקולוג היפני סטושי אומורה (Ōmura), והפרזיטולוג האמריקאי ממוצא אירי וויליאם קמפבל (Campbell). הם קיבלו את הפרס על הגילוי והיישום של התרופה avermectin ונגזרותיה, שמאפשרות להתגבר על המחלות הנגרמות על-ידי תולעים חוטיות. התגלית והיישום נעשו בשנות השמונים של המאה הקודמת.

פרופסור (אמריטוס) אומורה, יליד 1935, ממכון קיטאסטו (Kitasato) בטוקיו, נחשב למומחה עולמי בכימיה ביו-אורגנית. עיסוקו העיקרי הוא איתור חומרי טבע ממקורות ביולוגיים, בעיקר מחיידקים ופטריות מהקרקע, ומציאה דרך מועילה לשימוש בהם לרווחת האדם ובריאותו. מאז 1965 איתרה המעבדה שלו 42 מינים חדשים של מיקרואורגניזמים, 470 חומרי טבע, ו-26 מתוכם נמצאים בשימוש קליני. 

הפרזיטולוג, ד"ר ויליאם קמפבל, יליד 1930, היה בין השנים 1990-1962 חוקר בכיר בסניף האמריקאי של חברת מרק (Merck). כיום הוא חוקר בדימוס באוניברסיטת דרו, במדיסון, ניו-ג'רסי. 

בשנת 1978, בודד אומורה מדגימת קרקע מיפן אקטינומיציט (חיידק דמוי פטריה - מחטיבת האקטינובקטריה) חדש, שכונה אז Streptomyces avermectinius, ומאז שונה שמו ל- Streptomyces avermitilis. אומורה הצליח לגדל את החיידק במעבדה והעביר את החיידק לקמפבל - שחיפש בין ההפרשות של חיידקי קרקע חומרי טבע מעניינים.

קמפבל גילה שמצע הגידול בו גדל החיידק מעכב גידול של התולעת החוטית Heligmosomoides polygyrus בעכברים. הוא הצליח לבודד מן התמיסה את החומרים הפעילים, שנקראו, על שם החיידק, Avermectins. 

בהמשך הסתבר שהחיידקים מייצרים שמונה אברמקטינים שונים. המבנה הבסיסי של כולם זהה ורק הקבוצה המסומנת ב-R משתנה. בזנים השונים תמיד מוצאים צמד של אברמיקטינים אחד בכמות גבוהה (כ-80 אחוזים) והיתרה - השני. נכון להיום, לא נמצאו מיקרואורגניזמים נוספים המייצרים את התרופה, וגם החיידקים לא נמצאו במקומות אחרים שאינם מקום המציאה המקורי. ב-2001 פוענח רצף הבסיסים המלא של הגנום של החיידקים, ואז גם אותרו 34 חומרי טבע נוספים שהם מייצרים. 

במהלך השנים פוענח גם מנגנון הפעילות של האברמקטינים. הם משבשים את פעילות מערכת העצבים של כל חסרי חוליות על ידי פגיעה בתעלות של יוני כלור המושפעות על-ידי חומצה גלוטמית וגאבא. כניסה לא מבוקרת של יוני כלור לתוך תאי העצב גורמת לשיתוקם.

אומורה וקמפבל בודדו מוטנטים של החיידקים שאינם מייצרים את האברמקטינים, ועל-ידי זיהוי חומרי הביניים המופרשים הם פענחו את התהליך הביוסינתטי (17 שלבים) שבו הם מיוצרים. ויתכן שזה יאפשר בהמשך את ייצור התרופה במעבדה כימית (ולא על ידי גידול החיידקים ובידוד האברמקטינים מהפרשותיהם). 

פותחו גם נגזרות סינתטיות של אברמיקטינים, שהמפורסמת מביניהן היא איברמקטין (Ivermectin), שפועלת ביעילות גבוהה יותר ופחות רעילה.

בשנת 1981 הוכנסה איברמקטין לשימוש חקלאי, לטיפול במחלות של בעלי חיים הנגרמות על-ידי תולעים חוטיות. ב-1983 היא אושרה לשימוש בבני אדם, בהן מחלות כאלה (פרוט בהמשך) פוגעות בלפחות אחד מכל שבעה בני אדם, כולם באזורים הטרופיים של אסיה, אפריקה ודרום אמריקה. מאז 1987 איברמקטין ניתנת לכ-300 מיליון איש מידי שנה. כל אחד מהם מקבל שתי מנות בהפרש של חצי שנה. ולאחר כל שלוש שנים חוזרים על הטיפול. התרופה אינה מרפאת לגמרי את החולה, כי היא אינה פוגעת בתולעים הבוגרות, אלא רק בפגיות הקטנות (שהן המועברות על ידי החרקים העוקצים) אך היא מקטינה את כמות התולעים בגוף החולה ומונעת את החמרת המחלה ואת התפשטותה לאנשים חדשים. בארגון הבריאות העולמי מקווים שעיוורון הנהרות והפיליריאזיס הלימפטי יוכחדו עד שנת 2025 ו-2020  בהתאמה. באזורים מסויימים בדרום אמריקה עיוורון הנהרות כבר נעלמה.

האיברמקטין נתרמה לארגון הבריאות העולמי על ידי חברת מרק ומכון קיטאסטו, – והתרומה תמשך כל עוד המחלות לא הוכחדו.  

היישום העיקרי של התרופה הוא על המחלות שגורמות התולעים החוטיות  בבני אדם. התולעים הבוגרות מתרבות במאכסן האנושי על-ידי השרצת פגיות קטנות (מיקרופילריות), ואלה מועברות באמצעות חרקים עוקצים ממאכסן למאכסן. המחלות הנגרמות על-ידי תולעים אלה מכונות בשם הכולל פילאריזיס (Filariasis). באדם מוכרות שלוש מחלות עיקריות:

פילריאזיס לימפטי: מחלת הפיל או פיילת (Elephantiasis, Lymphatic filariasis). במחלה זו מעביר יתוש את פגיות התולעים, המתרבות במערכת הלימפה של האדם העקוץ וחיות שם. ישנם שלושה מיני תולעים חוטיות השוכנות במיליוני בני אדם מודבקים. התולעת Wuchereria bancrofti חיה בתוך גופם של מעל למאה מיליון מודבקים בעולם; התולעת Brugia malayi שוכנת בכ-16 מיליון מודבקים בדרום מזרח אסיה לבדה; והתולעת Brugia timori נפוצה באינדונזיה.

עיוורון הנהרות (River Blindness. Onchocerciasis): נגרם על-ידי התולעת החוטית Ovnchocerca olvulus, הנפוצה באפריקה הטרופית ובדרום אמריקה. התולעים מתקבצות מתחת לעור ומשריצות את הפגיות לדם, שם הפגיות נאספות על-ידי הזבובים השחורים, המעבירים אותן למאכסנים אחרים. בהדבקה ממושכת מגיעות התולעים לעצב הראייה וגורמות לעיוורון. הזבובים מתרבים באזורים שבהם מקורות מים נקיים זורמים: אזורים שלמים כאלה התרוקנו מתושביהם, שנסו על נפשם בגלל המחלה.

פילריאזיס תת-עורי: במחלה זו מועברים כמה מינים של תולעים חוטיות בעיקר על-ידי זבובים מהסוג Chrysops, שעקיצתם כואבת (והם נמצאים גם בארץ, באזור הכנרת). גם זבובים ויתושים אחרים, ואפילו מין של סרטנים ירודים, מעבירים תולעים אלה. התולעים מאכלסות את השכבה השומנית שמתחת לעור, וניתן לראות שם את תנועתן. אחד המינים, Loa Loa, הנפוץ רק במערב אפריקה, מדביק גם את העיניים ואפשר לראות את תנועת התולעים (שגודלן עשוי להגיע לכמה סנטימטרים) בגלגל העין.

הקטנת ממדי התחלואה במחלות אלה, מחלות מובהקות של העולם השלישי, והתקווה להכחדתן, הן הסיבות העיקרית להענקת הפרס.

אפשר קפה בבקשה?

ליום הקפה הבינלאומי - על היצורונים והיצורים שמעורבים בייצורו. 

,צילום: Julius Schorzman, wikimedia

רבים שותים קפה (אני לא ביניהם) בבוקר ולרוב גם אחר-כך. הקפה מגיע אלינו בצורת אבקה או בצורת פולים קלויים אותם טוחנים במכונה מיוחדת. את הקפה מגדלים במטעים יעודיים של עצי הקפה -שבעה מינים שונים מהסוג Coffea, בעיקר C. Arabica. מקור עצי הקפה הוא באסיה ובאפריקה, משם הם יוצאו לדרום אמריקה - שם נעשה כיום עיקר הגידול החקלאי. בתוך כל פרי יש שני זרעים -פולי הקפה. לאחר הסרה מכנית של הקליפה החיצונית, מושרים פירות הקפה במים למשך כמה ימים. אז מפרקים חיידקים את הפֶּקטין (רב-הסוכר המרכיב את הציפה של הפולים, ובהמשך מותססים תוצרי הפרוק על ידי שמרים וחיידקים ממינים שונים. לאחר מכן מיובשים הפולים המותססים, ובהמשך הם עוברים קלייה וטחינה. כך מיוצר הקפה השגרתי. אך יש כאלה שרוצים יותר - הם רוצים קפה משובח, איכותי ומיוחד בטעמו... הם רוצים שאת פרוק הפקטין והתססת הסוכרים יבצעו יצורונים מיוחדים, מיוחסים, החיים במערכות העיכול של בעלי חיים מיוחדים.

פירות צמח הקפה כפי שצולמו במטעים בבאלי.
צילום: Jean-Marie Hullot, wikimedia

קפה לואק
פולי הקפה, שהיה היקר בעולם עד לפני כמה שנים, קפה לואק (Luwak), המיוצרים בכמה איים באינדונזיה, בפיליפינים ובוויטנאם, עוברים את תהליך התסיסה במערכת העיכול של גֶחן הדקלים (Paradoxurus hermaphroditus). זהו אוכל-כל ממשפחת הגחניים (הנמייה משתייכת למשפחה זו) המסתובב (לא תמיד מרצונו החופשי) במטעי הקפה שבאיים ואוהב לאכול את הפירות של צמחי הקפה שנשרו מהעצים (המגדלים טוענים שהגחנים בוחרים רק את הפולים המובחרים...). היצורונים (חיידקים ופטריות) במערכת העיכול של הגחן "מטפלים" בפולים תוך כדי מעברם במערכת העיכול שלו. מגדלי הקפה מאתרים את הפולים המותססים בתוך הגללים של הגחן ומנקים אותם, מיבשים אותם בשמש וקולים אותם קלות. קפה זה מיובא גם לארץ לחובבי קפה המשובח המוכנים לשלם את מחירו - 600 דולרים לק"ג.

גחן הדקלים. חיידקי מערכת העיכול שלו מתסיסים את פולי הקפה שאכל, ואלה משמשים את חובבי הקפה האנושיים.

איור: Gustav Mutzel

מאיפה הגיעו לרעיון הזה בכלל? – מסתבר שבסומטרה, במאה ה-18, אסרו ההולנדים - בעלי המטעים של הקפה (הרגיל) - על פועלי החוות לקחת פולי קפה שגודלו בחווה. הפועלים, שחשקו מאד בקפה, שם לב שגחני הדקלים, שהסתובבו באופן חופשי במטע, אוכלים את הפירות שנפלו מהעצים. הם לא התעצלו ובדקו את ההפרשות של אותם גחנים (שאותם כן הורשו להוציא מהמטעים...). הם מצאו בהם פולי קפה שלמים – אותם ייבשו והכינו מהם קפה, שלטענת הפועלים, ואחריהם גם בעלי המטעים (שמאז אסרו להוציא גם את הגללים של הגחן), היה ארומטי ומשובח יותר מהקפה הרגיל.  יש לזכור, שחלק מאלה שטעמו את הקפה טוענים שהקפה פשוט מחורבן...

על גחן הדקלים, ואיסוף הפולים שמהם מכינים את קפה לואק

כתבה של Aplanet

אך זהירות - יש גם זייפנים, בעיקר באינטרנט, שינסו למכור לכם קפה רגיל כקפה לואק. אז אם יש לכם חשד שמכרו לכם קפה מזויף שלחו אותו למעבדה באוניברסיטת אוסקה, שם ישוו את הטביעה הביוכימית (יחס אופייני של חומצות אורגניות) של הקפה החשוד כמזויף לטביעה הביוכימית של קפה לואק המקורי.

קיימת גם מחאה מוצדקת נגד אחזקתו של גחן הדקלים, כחיית משק, שלא מוחזקת בתנאים נאותים. מחאה זו מתייחסת הן ללכידתו מהטבע, והן לתנאי אחזקתו בחוות הקפה. (ראו: להרחבה).

קפה השנהב השחור
כאמור, קפה לואק היה הקפה היקר ביותר (600 דולר לקילוגרם) עד 2011. אך בלייק דינקין (Dinkin) מקנדה החליט שאם גחן דקלים יכול להפריש בגלליו קפה איכותי, אז גם פיל יכול... הוא "אימץ" חווה לשיקום פילים בצפון תאילנד, שבה יש כ-20 פילים. את הפילים מאכילים בתערובת של אורז, סיבים, מים ופירות של עץ הקפה המסופקים לחווה ממטעים סמוכים. רק כשלושה אחוזים מפולי הקפה מצליחים לשרוד בשלמות את מערכת הלעיסה והעיכול של הפילים, והם מאותרים בגללים ומנוקים להמשך התהליך. הקפה מהחווה, ששמו הולך לפניו, Black Ivory Coffee, נמכר ב-1100 דולר לק"ג, והוא מוגש לאורחי מלונות פאר ברחבי העולם במחיר של 50 דולרים לספל.

ביקור בחוות הפילים בצפון תאילנד, בה מיוצר Black Ivory Coffee. 

כתבה של ABC news

על הטענה שהקפאין (שבכמויות גדולות הוא חומר רעיל) שבפולים משפיע לרעה על בריאות הפילים, עונה הווטרינר של החווה שהקפאין אינו נספג בגוף הפיל אלא מופרש בגללים. זה נכון לפולי הקפה השלמים שעברו במערכת העיכול, אך לא לאלה שנטחנו ונשברו והתעכלו שם...

קפה ציפור הג'אקו - מ-2011.
אותו רעיון, אך במחיר של רק 10 דולרים לספל, יושם גם בסנטו אספיריטו שבצפון מזרח ברזיל עלידי הנריק סלופר (Sloper) בחווה שלו, הסמוכה אף היא למטעי קפה. הנשאית של המיקרואורגניזמים המטפלים בפולי הקפה היא ציפור הג'אקוּ (Penelope jacquacu), והקפה קרוי על שמה. גם סלופר טוען שהציפורים בוחרות רק את הפולים המובחרים ביותר...

ציפור הג'אקו
צילום: Louisa Salazar, wikimedia

יצור הקפה באמצעות האבסת בעלי חיים בפירות הקפה יוצרת אולי קפה משובח, אך פוגעת בבריאותם ובתנאי מחייתם של בעלי החיים - אז שתו רק קפה רגיל.

גם בייצור של קקאו (שאותו אני שותה), ואף של תה, מעורבים יצורונים. אך על-כך בהזדמנות אחרת.

לקריאה נוספת:

המיקרוביולוגיה של הכנת קפה

מחאה על החזקת גחן הדקלים בשבי

קקפה - ד"ר אורי פלביץ

השוואת הפרופיל הביוכימי (מטבולום)

רשומה זו היא הרחבה של קטע מרשומה קודמת: חיידקים בתעשיית המזון  

בוקר טוב - "להעיר" נגיף (Mollivirus) אחרי 30,000 שנה

נגיף ענק חדש (רביעי במספר) התגלה בקרח שקפא לפני כ-30,000 שנה בסיביר.

עד שנת 2003 נחשבו נגיפי  ה-Pox, שהתגלו  בשנות הארבעים של המאה הקודמת, כנגיפים הגדולים ביותר – גודלם מגיע ל-400-350 ננומטר, והם דומים בגודלם לקטנים שבחיידקים. אותם, בניגוד לנגיפים אחרים שהיו מוכרים עוד קודם לכן, כבר התאפשר לראות באמצעות מיקרוסקופ אור. לכל נגיפי ה-Pox חלבוני מעטפת משותפים. המוכּרים ביניהם הם נגיפי ה-Variola שגורמים למחלת האבעבועות השחורות, ונגיפי ה-Vaccinia, הגורמים לאבעבועות הבקר, שבהם חיסנו בני אדם כדי למגר בהצלחה רבה את מחלת האבעבועות השחורות (ראו רשומה קודמת).  

בשנת 1992, במחוז ברדפורד שבאנגליה, תוך כדי מחקר של האמבות Acanthamoeba polyphaga, ושל חיידקי Legionella המתאכסנים בהן, התגלו גם "חיידקים" חדשים, דומים בקוטרם לסטרפטוקוקים (כ-800 ננומטר).  ב-2003 התברר שאותם "חיידקים", שעד כה כונו Bradfordcoccus, הם בעצם נגיפים, ואז נקבע שמם Mimiviruses (מהמילה האנגלית Mimic - לחקות). עד 2009 הם נחשבו כנגיפים המוכרים גדולים ביותר (ראו רשומה קודמת). אז התגלו בחופי צ'ילה ואוסטרליה נגיפי הפנדורה (Pandoraviruses) דמויי הביצה שאורכם  כמיקרומטר אחד (!), ורוחבם כמחצית המיקרומטר (ראו רשומה קודמת),

בשנת 2013 "החייתה" קבוצה רוסית צמח (Silene stenophylla) מפירות שהיו קפואים בקרח הסיבירי (Siberian permafrost), כ-30 מטר מתחת לפני השטח. המים קפאו, עם כל מה שבתוכם, לפני כ-30 אלף שנה (התארוך התבצע בשיטת פחמן 14). שנה אחר-כך, ב-2014, ביקשו החוקרים ג'ין מישל קלברי (Claverie) ושנטל אברגל (Abergel) מאוניברסיטת Aix-Marseille שבצרפת (שגילו את ה-Mimiviruses), דגימה של הקרח הסיבירי, שחלק ממנה הם הפשירו. לתמיסה המופשרת הם הכניסו אמבות (Acanthamoeba). האמבות החלו למות, והחוקרים גילו בתוכן את Pithovirus sibericum - הנגיף הגדול ביותר המוכר, נכון לכתיבת שורות אלה, למדע - אורכו כ-1.5 מיקרומטר ורוחבו כ-0.5 מיקרומטר (ראו רשומה קודמת). 

אך מסתבר שגוש הקרח הסיבירי עדיין לא חשף את כל סודותיו. תוך כדי המשך המחקר והאיפיון של נגיפי ה-Pithovirus, גילו החוקרים ג בתמיסה נגיף ענק נוסף שמתרבה בהן - אותו הם כינו Mollivirus sibericum. הנגיף החדש, שקוטרו 0.6 מיקרומטר, אמנם קטן יחסית. גם הגנום שלו (DNA) מכיל רק 651,000 נוקלאוטידים המקודדים ל-523 חלבונים בלבד.   אך הם הופתעו לגלות בתוכו חלבונים ריבוזומיים של האמבה. לנגיף החדש קרבה גנטית רחוקה לנגיפי הפנדורה. בניגוד לעמיתו מגוש הקרח, Pithovirus sibericum, המתרבה בציטופלזמה של האמבות, מתרבה הנגיף החדש בגרעין של האמבות. 

Mollivirus sibericum
CNRS

סביר להניח שגושי הקרח הקפואים מהעבר מחביאים בתוכם סודות נוספים, שחלק מהם עתידים להתגלות - לאו דווקא במעבדה -  כתוצאה מההתחממות הגלובלית של כדור הארץ. האם נגיפי אבעבועות שחורות יקומו לתחייה? או נגיפים אנושיים אחרים? 

לקריאה נוספת

המאמר של החוקרים  - ב-PNAS

אבעבועות שחורות - המחלה המידבקת הראשונה שהוכחדה מהעולם 

Mimivirus - הרבה יותר מנגיף

נגיפי פנדורה (pandoraviruses) - הנגיפים הארציים הגדולים ביותר

נגיפי הענק (Pithovirus sibericum) שחזרו מהכפור

שער הגופות בחומת סיביו (Sibiu) - משם סולקו במהירות מתי הדבר (Plauge) - מיקרוביולוג בטרנסילבניה ג

בסוף אוגוסט 2015 הגעתי לטיול, עם רעייתי,לטרנסילבניה. ערים עתיקות ויפות, נופים הרריים מדהימים, מפלים נהרות והרבה מאד מים, פרחים של סוף הקיץ. אבל אי אפשר לשכוח שאתה גם מיקרוביולוג.

זו האחרונה מבין שלוש רשומות קצרות, העוסקות בנושאים מיקרוביולוגיים בהם נפגשנו בטיול. 

סיביו היא עיר קטנה ויפה אליה הגענו לביקור של יום. מאפיינים אותה גגות רעפים אדומים עם פתחים דמויי זוג עיניים.

דוגמה לעיניים של סיביו 

העיר העתיקה של סיביו נבנתה במאה ה-12 והיא הוקפה בחומה שבה שובצו ארבע מצודות ו-39 מגדלי תצפית ולהגנה על העיר. במאות ה-18 וה-19 הייתה העיר פעמיים בירת הנסיכות של טרנסילבניה. ב-2007 היא הוכרזה כבירת התרבות של אירופה. מרבית החומה ושלושה מהמגדלים עומדים גם היום.

Haller BastionCezar Suceveanu, wikimedia

באחת הפינות של חומת העיר העתיקה - באזור שבו שוכן בית החולים הנוירולוגי, באזור המכונה Haller Bastion (מעוז האלר, ע"ש ראש העיר בתקופה המדוברת) יש שני פתחים בחומה. פתחים אלה - המכונים שערי הגופות, מקורם במאה ה-16, אז הגיעה מגפת הדבר (Plauge) הגדולה, המכונה גם המגפה השחורה, שהחלה ב-1334 במזרח אסיה התפשטה לאירופה וקטלה בה בין 100-75 מיליון איש, לעיר.

פרנסי העיר, פרצו את השערים לצורך הדחוף לסילוק המהיר של גופות המתים מהמחלה.

שערי הגופות (?)

לקריאה נוספת 

המגפות השחורות ששינו את ההיסטוריה

על כלבת ערפדים ודרקולה - מיקרוביולוג בטרנסילבניה ב.

בסוף אוגוסט 2015 הגעתי לטיול, עם רעייתי,לטרנסילבניה. ערים עתיקות ויפות, נופים הרריים מדהימים, מפלים נהרות והרבה מאד מים, פרחים של סוף הקיץ. אבל אי אפשר לשכוח שאתה גם מיקרוביולוג.

זו השנייה מבין שלוש רשומות העוסקות בנושאים מיקרוביולוגיים בהם נפגשנו בטיול.

מחלת הכלבת (ראו רשומה קודמת) מהווה ברומניה בעיה חמורה. להבדיל ממדינות אחרות באירופה, ברומניה אין חובת חיסון של בעלי חיים נגד כלבת ולכן יש מאות מקרים בשנה של כלבת בבעלי חיים. המעבירים העיקריים הם שועלים. ב-2008 היו 1089 מקרים וזה עורר את הרשויות לפעול להפחתת מספר המקרים. ב-2009, 2010, ו-2011 היו 516, 469, ו-195 מקרים בהתאמה. באותה תקופה חלו ומתו מכלבת ששה בני אדם. שלושה מהם נשרטו או ננשכו על-ידי חתולים מבויתים. ושלושה האחרים ננשכו על-ידי כלבים משוטטים.

חיתוך עץ מימי הביניים - כלב חולה כלבת
 from Dobson, Mary J. (2008) Disease, Englewood Cliffs, N.J: Quercus, p. 157

בקיצור - צריך להזהר ברומניה ממגע עם בעלי חיים ובמקרה של נשיכה או סריטה עם בעל חיים חשוד - לפנות מייד לטיפול רפואי. להזכירכם, אם מתפתחת המחלה - כבר אין מה לעשות, ואז מדובר במוות ודאי תוך ייסורים.

אך לכלבת - במיוחד כאן בטרנסילבניה, יש גם תפקיד היסטורי תרבותי חשוב:

דרקולה
wikimedia

בתחילת המאה ה-18 החלו להופיע במרכז אירופה ובבלקן הסיפורים והאגדות על הערפדים מוצצי הדם. על בסיס האגדות האלה נבנתה הדמות הבדיונית דרקולה, שבדיעבד הותאמה לה גם הדמות ההיסטורית (ולאד המשפד). יש הסוברים שלתסמינים של הכלבת (ההזיות והפחד מהמים ומהאור) ודרכי העברתה  - הנשיכות - בעיקר על ידי זאבים, שהיו אז יותר נפוצים מהיום. יש חלק נכבד בהתפתחות אגדות אלה.

ולאד טפס (המשפד) - נסיך וולכיה
המקור

לקריאה נוספת

על הכלבת ברומניה - בכתב העת Germs

כלבת - לא לכלבים בלבד

השנית (Scarlet fever) שקטלה את הנסיכה הרומנית הראשונה - מיקרוביולוג בטרנסילבניה א

בסוף אוגוסט הגעתי לטיול, עם רעייתי,לטרנסילבניה. ערים עתיקות ויפות, נופים הרריים מדהימים, מפלים נהרות והרבה מאד מים, פרחים של סוף הקיץ. אבל אי אפשר לשכוח שאתה גם מיקרוביולוג.

זו הראשונה מבין שלוש רשומות העוסקות בנושאים מיקרוביולוגיים בהם נפגשנו בטיול. 

בשנת 1866, כדי לחזק את הקשר של השלטון ברומניה עם בתי המלוכה של אירופה,  פנה הפרלמנט הרומני לנסיך הגרמני קרל (Karl of Hohenzollern-Sigmaringen)  שישלוט ברומניה. הנסיך החל למשול ברומניה מיד, אף שהוכתר למלך קרול הראשון רק ב-1881.

ב-1869 הוא נישא לנסיכה הגרמניה אליזבט (Elisabeth zu Wied). ב-1870 נולד בתם, מריה. שהתפרסמה (בת שלוש שנים... ) כנסיכה חכמה וחברותית. ב-1874 חלתה מריה בשנית (Scarlet fever) - ולמרות הטיפול המסור שניתן לה, היא לא שרדה את המחלה. לזוג המלכותי לא היו ילדים נוספים.

הנסיכה הרומנית הראשונה, מריה - ציור מ-1873 (1874-1870)

מחלת השנית (Scarlet Fever) היא דלקת גרון חריפה המלווה בפריחה על כל הגוף ובסימנים נוספים. סימן ייחודי אופייני הוא לשון דמויית תות. המחלה נגרמת על ידי זנים אריתרוגנים של החיידק Streptococcus pyogenes. זנים אלה מפרישים רעלן אריתרוגני (Erythrogenic, מכונה גם Pyrogenic exotoxin - שפוגע בדפנות של כלי דם זעירים מתחת לעור) שמקורו בגנום של בקטריופג T12 ליזוגני המשולב בגנום שלהם.

היום - טיפול אנטיביוטי (לרוב בפניצילין) מאפשר להתגבר על המחלה. ומקרי המוות ממנה הם ממש נדירים.

לשון דמוית תות - סימן אופייני של שנית
צילום: ויקיפדיה -  von Martin Kronawitter, Kellberg

בסיפור ההיסטורי נתקלתי לראשונה במצודת פלש (Peles castle) בסינאיה (Sinaia), וגם במצודת בראן (Bran castle).